近日，美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家首次將基因編輯后的豬腎臟移植給人類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植到人體內(nèi)的豬腎功能正常且短時(shí)間內(nèi)未發(fā)生免疫排斥。這項(xiàng)研究是豬異種器官移植長(zhǎng)久以來(lái)探索的一個(gè)重要里程碑。
用基因改造豬腎避免排斥反應(yīng)
豬在生理、解剖、器官大小等方面的表現(xiàn)與人類很相似，而且豬的生長(zhǎng)周期較短、繁殖率高，被科學(xué)界公認(rèn)為異種器官移植的理想供體。
去年6月，我國(guó)首個(gè)醫(yī)用小型豬產(chǎn)學(xué)研繁育基地在四川內(nèi)江國(guó)家農(nóng)業(yè)科技園內(nèi)落戶，致力于國(guó)內(nèi)醫(yī)用豬和器官移植供體基因編輯小型豬繁育、研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
“異種移植一直有兩大問(wèn)題要解決，一是免疫排斥問(wèn)題，二是生物安全的問(wèn)題。”該基地牽頭單位、成都中科奧格生物首席科學(xué)家潘登科談及此次首例豬腎臟移植時(shí)認(rèn)為，供體豬經(jīng)過(guò)多年基因改造，在非人靈長(zhǎng)類臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明，免疫排斥已經(jīng)基本上得到克服。但非人靈長(zhǎng)類與人有很大的不同，基因修飾是針對(duì)人體免疫系統(tǒng)設(shè)計(jì)的，理論上還需移植到人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
“異種腎臟移植不能總停留在臨床前試驗(yàn)，需要在人體開展臨床試驗(yàn)，此次首先在腦死亡病人身上開展技術(shù)驗(yàn)證，就是一個(gè)很好的開始。”潘登科說(shuō)。
在此次美國(guó)科學(xué)家的研究中，受試者是一名女性腦死亡患者，手術(shù)前出現(xiàn)腎功能不全跡象。征得患者家屬同意后，醫(yī)生將一個(gè)豬腎連接至患者的一根大血管，在3天時(shí)間里，豬腎留在患者體外，用于觀察手術(shù)效果。
由于移植的豬腎經(jīng)過(guò)基因改造，手術(shù)沒(méi)有立即引起排斥反應(yīng)。對(duì)此，潘登科表示，美國(guó)的這次試驗(yàn)很巧妙，也算是試水性的：此次移植的豬腎通過(guò)基因編輯敲除了豬細(xì)胞表面表達(dá)的α-半乳糖，豬腎聯(lián)通患者血管并保持在體外，肌酐（衡量腎功能是否健全的指標(biāo)）逐漸下降，說(shuō)明豬腎功能良好。
據(jù)介紹，在異種器官移植中，α-半乳糖是導(dǎo)致超急性免疫排斥的主要原因。
“此次人體試驗(yàn)，僅僅驗(yàn)證了基因編輯豬克服異種器官移植的超急性排斥反應(yīng)，接下來(lái)還會(huì)有一些延遲性排斥反應(yīng)、消耗性血栓等問(wèn)題需要解決，要想‘異種器官移植夢(mèng)’成真，還需要更多地探索研究。”潘登科說(shuō)，“但通過(guò)這次試驗(yàn)，能更好地推動(dòng)國(guó)內(nèi)外異種器官移植的臨床轉(zhuǎn)化。”
我國(guó)正努力培育優(yōu)質(zhì)供體豬
一直以來(lái)，全球都面臨人體器官移植短缺現(xiàn)狀。據(jù)了解，全球每年約有200萬(wàn)人需要器官移植；我國(guó)每年有30萬(wàn)名患者需要器官移植，而每年器官移植手術(shù)僅1.8萬(wàn)例左右。
“解決供體器官短缺的策略有器官捐獻(xiàn)、人造器官、異種器官移植。目前，器官捐獻(xiàn)情況已經(jīng)好轉(zhuǎn)很多，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。體外培養(yǎng)一個(gè)器官，也是非常難的事情。”潘登科說(shuō)，異種器官移植是解決供體短缺的潛在途徑。近20多年，異種器官移植研究取得巨大進(jìn)展，豬—猴腎臟移植存活時(shí)間超過(guò)一年以上，用基因改造后的豬器官，基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥、急性排斥、凝血紊亂等問(wèn)題。
多年來(lái)，美國(guó)開展多項(xiàng)異種器官移植臨床前試驗(yàn)，豬腎臟臨床前試驗(yàn)結(jié)果一直處于國(guó)際領(lǐng)先水平。德國(guó)投入巨資用于基因改造豬培育以及胰島、心臟和腎臟的異種移植研究。美國(guó)和德國(guó)在異種器官移植方面長(zhǎng)期合作并處于領(lǐng)先地位。
潘登科團(tuán)隊(duì)在2010年就已獲得我國(guó)首例敲除α1、3GT等基因、克服超急性排斥的供體豬。“我們一直致力于敲除供體豬的GGTA1、B4GalNT2和CMAH這3個(gè)基因并敲入人源免疫抑制基因，于2020年培育出了敲除這三個(gè)主要抗原、同時(shí)高表達(dá)人補(bǔ)體抑制因子的高質(zhì)量供體豬。當(dāng)前，我們已培育了10余種基因修飾的人源化供體豬，為豬—猴異種器官移植臨床前試驗(yàn)提供供體。基因修飾豬組織器官（肝臟、腎臟、胰島）移植到非人靈長(zhǎng)類獼猴試驗(yàn)取得了重大進(jìn)展，正在優(yōu)化和篩選理想的基因型組合，以便更好地降低免疫排斥，在臨床可接受的免疫抑制方案下，爭(zhēng)取3年內(nèi)正式進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。”潘登科說(shuō)。（李 迪 陳 科）
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