I型糖尿病是胰島功能損傷所致，至今無法治愈。北京大學鄧宏魁教授團隊及合作團隊近期在《自然-醫(yī)學》(Nature Medicine）、《自然-代謝》（Nature Metabolism）發(fā)表的兩篇論文，在非人靈長類動物中的研究中證明了人多能干細胞來源的胰島細胞治療I型糖尿病安全、有效。媒體解讀認為：這種新療法未來有望治愈I型糖尿病。
2月12日，科技日報記者對該研究負責人北京大學鄧宏魁教授進行了專訪，解讀這項未來可能治愈I型糖尿病研究的始末。
全新方式制作“種子細胞”
(相關(guān)資料圖)
2012年，諾貝爾生理或醫(yī)學獎授予了一項“里程碑”式的技術(shù)——iPS技術(shù)。通過轉(zhuǎn)基因過表達轉(zhuǎn)錄因子的方式，iPS技術(shù)能夠逆轉(zhuǎn)人成體細胞分化的命運，將其被重新塑造為多能干細胞。
多能干細胞是干細胞與再生醫(yī)學的關(guān)鍵“種子細胞”，如果人們能夠像“農(nóng)業(yè)制種”一樣獲得這種“種子細胞”，將解決再生醫(yī)學面臨的細胞來源問題。
鄧宏魁團隊很早就開始探索獲得“種子細胞”的路徑與諾獎成果不同。他們在科研探索時選擇了“珠穆朗瑪峰的北坡”——利用化學小分子將人成體細胞重編程為多能干細胞。
在獲取“種子細胞”的攀登中，為什么轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)法是“南坡”而小分子誘導(dǎo)法是“北坡”呢？
世界上的小分子化合物種類繁多，而轉(zhuǎn)錄因子的組合則少很多。誘導(dǎo)用小分子的尋找堪比大海撈針，最開始的幾年間，鄧宏魁教授團隊一直在上萬種小分子化合物以及它們的不同組合中進行嘗試。
他的想法來自大自然：“蠑螈、蚯蚓這些低等動物都有很強的再生能力，它們細胞命運的改變來自外源刺激，小分子誘導(dǎo)是模擬外源刺激改變細胞命運的自然路徑。所以我們認為小分子誘導(dǎo)法會是比‘轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)法’更好的途徑。”小分子的優(yōu)點顯而易見，穩(wěn)定、簡單、自由穿透細胞，這些是一項基礎(chǔ)研究最終得以落地臨床應(yīng)用的關(guān)鍵因素。
“我們的科研目標是建立一個將來能真正應(yīng)用的、效果更好的、全新的方法。”鄧宏魁說。
2022年，鄧宏魁研究組利用化學小分子誘導(dǎo)的方法，建立了一種安全、簡單、易于調(diào)控和標準化的人多能干細胞制備技術(shù)，“種子細胞”的“制種”技術(shù)實現(xiàn)了操作的簡便靈活以及調(diào)控的可逆可控，該研究成果發(fā)表在國際科學期刊《自然》雜志。
利用新的種子細胞，完成“仿真”治療
要完成I型糖尿病的整個治療，需要三個關(guān)鍵步驟：一是“種子細胞”制備，二是把它分化成胰島細胞，三是將胰島細胞供給患者。
20個春秋以來，鄧宏魁研究組對基礎(chǔ)研究的堅持和續(xù)接，讓團隊在整個流程的三個階段都實現(xiàn)了原創(chuàng)性突破。
在博士攻讀期間，鄧宏魁便開始研究I型糖尿病，他回憶：“當時試圖弄清楚為什么人體免疫系統(tǒng)會異常攻擊自身的胰島細胞，盡管沒有完全的答案，但臨床的迫切需求促使我要尋找治愈它的辦法。”
2005年，鄧宏魁研究組率先采用模擬胰腺體內(nèi)發(fā)育分步定向誘導(dǎo)分化的策略，并于2007年初步建立了誘導(dǎo)人多能干細胞定向分化為胰腺β細胞的技術(shù)方案，為利用人多能干細胞治療糖尿病奠定了早期的研究基礎(chǔ)。
在長期努力下，研究者一步一步接近目標，接下來要做的是高效地將多能干細胞分化的胰島細胞移植到患者體內(nèi)，達到治療效果。
“為了實現(xiàn)這一目標，我們聯(lián)合天津醫(yī)科大學沈中陽教授和中國醫(yī)學科學院彭小忠教授等團隊對這一難題開展了多年的合作研究。”鄧宏魁說。
醫(yī)學領(lǐng)域里胰島移植的傳統(tǒng)方法是將捐獻胰島細胞植入患者肝臟，研究者只需按照現(xiàn)有療法把捐獻細胞替換為分化得到的胰島細胞。但是，“植入肝臟后的胰島細胞會因為即刻性炎癥反應(yīng)而大量死亡。”鄧宏魁說。
科研是為了尋找能真正應(yīng)用的、效果更好的方法！這個信念讓鄧宏魁團隊決定嘗試新的移植策略。
團隊最終找到了更佳的移植部位——腹直肌前鞘，使得手術(shù)更安全、易行，沒有出血和凝血風險。不只如此，新方案可支持移植細胞早期存活和功能長期維持。數(shù)據(jù)還表明新方法下的胰島素標志物分泌水平提升5倍以上，這意味著在未來的臨床治療中，患者需要植入的外源細胞更少，安全性更高。
非人靈長類動物模型上的成功并沒有讓研究的“征途”告一段落。“未來還要解決免疫排異的問題，比如對種子細胞進行修飾后，避免機體免疫系統(tǒng)對移植細胞產(chǎn)生排異反應(yīng)。”鄧宏魁說，這樣患者在不使用免疫抑制劑的情況下也不會有明顯的排異反應(yīng)。
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